丙型病毒性肝炎的診斷與治療
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發病原因
HCV是血源傳播的肝炎病毒。1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術率先將(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物學技術發現的第一種人類病毒。
HCV是RNA病毒,容易變異,不同地區的分離股只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根據HCV的基因序列不同可分爲不同的基因型。目前HCV基因分型有8種,每種類型多亞型,我國分佈的基因型以1b型爲主,少數爲2a型和2b型。
發病機制
感染的直接致病作用,很多研究表明HCV感染者肝組織炎症的嚴重程度與病毒血症有關。慢性丙型肝炎患者肝組織炎症的嚴重程度與肝細胞內HCVRNA水平的相關性比血清HCVRNA水平的相關性強。使用干擾素治療後,隨着血清中HCVRNA含量的減少,其血清中ALT水平也逐漸下降,上述結果表明HCV可能有直接致病的作用。
2.細胞介紹的免疫性損傷可能是HCV引起肝臟病變的主要原因,C型肝炎肝組織病理學的重要特徵之一是匯管區淋巴細胞聚集,有時可以形成淋巴過濾,比較研究認爲乙型肝炎明顯,淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應有關。
HCVRNA的E1、E2/NS是高變化區體內容易發生變異,HCV感染者肝細胞膜的目標抗原(E1、E2/NS蛋白)決定羣的變化,TC細胞再次識別新出現的抗原決定羣,攻擊破壞肝細胞也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起着重要作用。
3.自身免疫 HCV感染者常伴有以下特徵 ①非特異性免疫障礙,例如混合性冷凝球蛋白血癥、乾燥綜合徵和甲狀腺炎等;②血清中可檢出非特異性自身抗體,如類風溼因子、抗核抗體和抗平滑肌抗體;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體)陽性]可出現抗-HCV陽性;④可出現抗-GOR;⑤肝臟組織學改變與自身免疫性肝病相似,故人們推測HCV感染的發病機制可能有自身免疫因素參與。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的關係,及其致病意義等均有待進一步研究。
4.細胞凋亡在丙型肝炎發病機制中的意義 HCV感染者Fas抗原的表達與肝組織壞死及炎症程度、肝細胞HCV核心抗原的表達密切相關。說明Fas介導的細胞凋亡是HCV感染肝細胞死亡的形式之一。
HCV感染的發病機制複雜,許多因素及其相互關係需要進一步研究和明確。
與其他類型的肝炎相比,丙型肝炎有其特徵性的病理變化,
1.匯管區淋巴細胞聚集,可形成淋巴過濾器的膽管上皮細胞變性,周圍淋巴細胞大量浸潤。這種嚴重的匯管區炎症和膽管損傷是丙型肝炎慢性化的重要標誌。
2.肝竇中炎細胞浸染,但不波及竇周的肝細胞,此爲區別於急性乙型肝炎的特點,乙型肝炎病因中常伴有竇周細胞嗜酸變性或壞死。
3.肝小葉內肝細胞變性、壞死較輕。
4.竇周和肝細胞間隙纖維化比乙型肝炎明顯,外觀早。這可能是肝硬變更容易發展的原因之一。
5.肝細胞脂肪變性常見。
臨牀表現
1.潛伏期本病潛伏期爲2~26周,平均爲7.4周。血製品引起的丙型肝炎潛伏期短,一般爲7~33天,平均爲19天。
2.臨牀經過,臨牀表現一般比乙型肝炎輕,多爲亞臨牀無黃疸型,常見單項ALT上升,長期持續不下降或反覆變動,患者ALT和血清膽紅素平均值低,黃疸持續時間短。但是,病情也很重,臨牀上很難區分乙型肝炎。
丙型肝炎病毒感染比乙型肝炎病毒感染更容易慢性化。據觀察,約40%~65%發展爲慢性肝炎,25%發展爲肝硬化,其餘爲自限經過。急性丙肝發展成慢性者多爲無黃疸型,ALT長期波動不降,血清抗-HCV持續高滴度陽性。因此,在臨牀上要注意觀察ALT和抗HCV的變化。
一般丙型肝炎臨牀表現輕,但重型肝炎的發生也可見。
3.病毒血症模式對輸血後丙型肝炎患者的跟蹤研究表明,HCV血癥有以下模式:
(1)急性自限性肝炎和臨時病毒血症。
(2)急性自限性肝炎伴持續性病毒血症。
(3)持續性病毒血症但不發生肝炎,呈HCV無症狀攜帶者。
(4)慢性丙型肝炎伴間歇性病毒血症。
(5)慢性丙型肝炎伴有持續性病毒血症。
和HCV疊加感染,因爲HCV和HBV有類似的傳播途徑,同時也有可能感染這兩種病毒,但更多的是在HBV持續感染的基礎上感染了HCV。疊加感染者的肝細胞壞死遠比單純HBV感染的重型肝炎嚴重。
感染與肝細胞性肝癌(HCC)、HCV感染與HCC的關係越來越受到重視,從HCV感染髮展到HCC平均約25年,不通過肝硬化直接由慢性肝炎發展。我國報告爲10.96%~59%。日本和美國HCV流行情況基本相似,但在日本與HCV相關的HCC較多,而在美國較少。
HCV致癌機制與HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝細胞DNA中去。HBV和HCV的雙重感染似乎會增加肝細胞癌的發生概率,因此必須注意HCV和HBV的共同致癌性。
診斷
1.流行病學史密切接觸史(急性肝炎患者與污染物)和輸血或血液產品注射史等對診斷有參考價值。
2.實驗室檢查
(1)酶聯免疫吸附試驗(ELISA)血清抗HCV:急性輸血後丙型肝炎檢查顯示,潛伏期和急性期早期抗HCV陰性,ALT上升後2~52周抗HCV陽轉。目前,已建立第三代ELISA檢測抗HCV,該試劑增加NS5蛋白質,比第二代ELISA敏感。
(2)重組免疫印跡法(RIBA)檢測HCV抗體:第一代RIBA,RIBA的特異性較ELISA法有所提高,但敏感性卻明顯下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA,其陽性率較第一代RIBA明顯提高。
(3)HCV抗原的檢測:作爲HCV感染的實驗室診斷方法之一。
此外,免疫組織ABC法還可以檢測肝組織內HCV抗原。
(4)HCV。RNA的檢查:PCR技術是目前分子生物學領域靈敏度最高的檢查技術,用於HCV-RNA的檢查。該法是判斷HCV感染是否有傳染性的最可靠指標,特異性好,敏感性高,有利於HCV感染的早期診斷和評價療效。但是,由於敏感性高,操作過程複雜,容易污染,請注意假陽性的可能性。
3.肝活體組織檢測鏡片和鏡片檢測,具有一定的參考價值。
鑑別診斷
檢查抗HCV和HCVRNA確診本病並不難,但要注意與其他造成肝功能損害的病症同時存在時相鑑別。
併發症
常見併發症有關節炎(12%~27%),腎小球腎炎(26.5%),結節性多動脈炎等。少見的併發症有糖尿病、脂肪肝、再生障礙性貧血、多發性神經炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等,其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重視。少數患者可後遺肝炎後高膽紅素血癥。
預防
對獻血員進行抗HCV篩查,嚴格掌握輸血、血漿、血製品的適應症;保證血液及血製品質量,是降低輸血後丙型肝炎的最重要措施。其他措施包括宣傳丙肝防治知識,醫療器械一次消毒,遵守採用一次性醫療用品消毒隔離制度等。
治療
1.干擾素(interferon,IFN)+利巴韋林治療 持久應答率爲50%左右,到目前爲止,IFN+利巴韋林聯合抗病毒治療仍是公認的治療慢性丙型肝炎的最有效藥物。
一般認爲,HCV感染時間越短,肝組織學病變越輕,血中病毒水平越低則療效越好。因此對急性丙型肝炎,血ALT持續不降者,或慢性丙型肝炎,HCVRNA持續陽性,應考慮IFN抗病毒治療。對於慢性丙型肝炎患者:①血清ALT持續異常;②肝組織學檢查有慢性肝炎特徵;③無創肝纖維化檢查提示明顯肝纖維化者,更應積極抗病毒治療,以免病情進展爲肝硬化喪失抗病毒治療時機。
IFN劑量:普通干擾素300~500萬IU,肌肉注射,每週3次,長效干擾素:聚乙二醇化干擾素alfa-2at135ug~180ug,皮下注射,每週1次。利巴韋林劑量:13~15mg/kg/每,或900~1200mg/日,療程爲1年。大約50%以上慢性丙型肝炎患者可以做病毒學回應,但部分患者在6個月內復發。但是,患者治療後6個月ALT正常,血清HCV-RNA陰性有可能治癒。
影響療效的因素除了年齡、性別、病程長度以外,主要與以下因素有關:①基因型②血清HCVRNA含量:患者初期HCVRNA滴度與IFN療效高度有關。HCVRNA初期滴度低者,IFN治療效果好③病毒變異等合併肥胖、代謝綜合徵等。
2.肝移植慢性肝炎晚期可用肝移植治療。但是,新移植的肝臟經常發生HCV感染,是肝外HCV傳入引起的,也可以發生急性重型肝炎。
預後
及時有效抗病毒治療可使半數以上患者達到“臨牀治癒”標準。因此,在發現慢性丙型肝炎時及時抗病毒治療至關重要。
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