丙肝合併甲狀腺功能異常如何處理?干擾素治療對甲狀腺功能有何影響
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聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療是目前公認有效的丙型肝炎標準治療方案,但約40%的患者應用干擾素治療後會併發甲狀腺疾病,嚴重影響了抗病毒治療的進行。而抗病毒治療前的甲狀腺功能狀態又與治療後甲狀腺疾病的發生密切相關。因此,《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列爲抗病毒治療的相對禁忌證。武漢協和醫院感染科易建華
一、丙型肝炎相關甲狀腺功能異常
肝臟是甲狀腺激素代謝轉化和排泄的主要器官,也是合成甲狀腺結合球蛋白(TBG)的場所。一方面甲狀腺激素的脫碘作用是由肝臟合成的5’-脫碘酶催化,T4經5’-脫碘酶作用轉化爲T3,肝病患者由於肝細胞大量受損,而5’-脫碘酶活性降低,使外周組織T4轉化爲T3減少,因而肝病患者低T3情況多見;另一方面,肝臟病變時血漿TBG濃度改變,並可能存在T4與TBG結合的抑制物,使血中結合型與遊離型甲狀腺素比例失調,反饋調節進而可能影響甲狀腺激素水平。
Antonelli等對630例未接受干擾素治療的丙型肝炎患者進行甲狀腺激素水平檢查,甲狀腺減少者佔13%,甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性率爲17%,甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率爲21%。因此,HCV感染與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發生有關。國內有關研究也表明,約12%的丙型肝炎患者出現甲狀腺疾病,以甲減及亞甲減多見(分別佔5.3%、4.5%),也可表現爲甲亢(約2.3%)及低T3綜合徵。TPO是甲狀腺激素合成的關鍵酶,是引起AITD的重要抗原,刺激機體產生抗TPOAb,後者通過激活補體、ADCC作用敏感的t殺傷細胞等引起甲狀腺過濾器的損傷,間接抑制甲狀腺激素合成,甲狀腺功能減退的TGAB是甲狀腺過濾器內TBG進入血液後引起的抗體,TBG水解血液和甲狀腺中TBG減少,T3、T4合成減少。研究發現丙型肝炎患者TGAb、TPOAb顯著高於正常人羣,一方面可能是肝損傷致甲狀腺功能紊亂,引起TGAb、TPOAb升高;另一方面已有文獻報道丙型肝炎容易誘發包括AITD在內的多種免疫相關疾病,從而引起TGAb及TPOAb的顯著改變。
慢性丙型肝炎患者甲狀腺疾病的發生率明顯高於普通人,其臨牀類型多樣化,可表現爲甲減、亞甲減或甲狀腺機能亢進,以前兩者更爲常見,丙型肝炎患者在抗病毒治療前應進行甲狀腺激素和甲狀腺自身抗體檢查。
二、干擾素治療對甲狀腺功能的影響
干擾素對甲狀腺功能的影響報道很多。丙型肝炎抗病毒治療過程中,干擾素誘發甲狀腺疾病的發生率約爲2%-20%。干擾素可增強甲狀腺細胞MHC-Ⅰ表達,大劑量的淋巴因子治療可加重原有甲狀腺炎。研究發現,丙型肝炎治療中干擾素誘發的AITD患者HLA-A2、B46和Cw7增高;干擾素治療對於甲狀腺功能的影響與細胞因子的激活也有關係。另外,免疫細胞產生的細胞因素,如干擾素,可以模擬腎上腺皮質激素的作用,促進腎上腺皮質產生類固醇激素,也可以模擬甲狀腺刺激因素,促進甲狀腺細胞對碘的吸收,直接抑制甲狀腺激素的合成和釋放。
AITD是干擾素治療過程中最常見的不良反應之一。其機制尚不十分清楚,可能與干擾素誘導自身免疫及生成甲狀腺自身抗體有關。治療前自身抗體與TGAb、TPOAb陽性和甲狀腺功能異常的發生、發展密切相關,其機制可能是干擾素增加細胞表面MHC-I的表現,解除免疫耐受狀態,形成TGAb、TPOAb等破壞性抗體的干擾素
三、丙肝合併甲狀腺功能異常異常的處理
儘管《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列爲抗病毒治療的相對禁忌證,但有研究認爲原甲減不是干擾素治療的禁忌證,繼發甲狀腺機能亢進的可能性低,即使原甲狀腺功能減退加重,替代治療體的影響也小。治療前甲狀腺腫大、女性和甲狀腺抗體陽性是甲狀腺減少的預測因素。原甲狀腺機能亢進症患者,特別是促進甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陽性患者,認爲干擾素治療應慎重,引起Graves疾病,引起嚴重代謝障礙,加重患者肝功能異常,治療更加複雜。治療中新發病的甲狀腺機能亢進,必須根據臨牀表現決定治療原則。甲狀腺抗體TGAb、TPOAb是干擾素治療後甲狀腺疾病發生、發展的預測因素,TRAb對治療的指導作用沒有報道,但結合臨牀,TRAb陽性甲狀腺機能亢進者不建議繼續使用干擾素治療的TRAb陰性者在對症治療的同時,也可以繼續治療干擾素。
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